Behandlingsrekommendation Behandling av prostatacancer

Behandlingsrekommendation
Behandling av prostatacancer

Den 6-7 maj 2003 anordnade Läkemedelsverket i samarbete med Statens legemiddelverk i Norge en workshop som syftade till att ta fram behandlingsrekommendationer för behandling av prostatacancer.

Bakgrund

Epidemiologi

Prostatacancer är den vanligaste cancerformen hos män i Norden. År 2001 diagnostiserades 7 702 nya fall i Sverige och år 2000 3 029 fall i Norge. I båda länderna har incidensen ökat markant de senaste åren. Orsaken till denna ökning är huvudsakligen en ökad diagnostisk aktivitet, framför allt använd- ning av blodprovet prostataspecifikt antigen (PSA). Även det ökande antalet äldre män i befolkningen är en bidragande orsak. Det är lokaliserade tumörer som diagnostiserats i ökande omfattning på senare år, medan antalet nya fall med spridd sjukdom varit relativt konstant.

Incidensen av prostatacancer är kraftigt åldersberoende; hälften av fallen upptäcks hos män äldre än 73 år medan sjukdomen är ovanlig före 50 års ålder. År 2000 dog 2 501 män i Sverige och 1 094 i Norge av prostatacancer, vilket motsvarar 5 % av dödsfallen bland män. Som jämförelse kan nämnas att om- kring 1 500 svenska kvinnor avlider av bröstcancer varje år. Den åldersstandardiserade mortaliteten i prostatacancer har ökat med omkring en procent per år de senaste 20 åren. Antalet män som årligen avlider i sjukdomen ökar betydligt mer beroende på att antalet äldre män i befolkningen successivt ökar. Prevalensen av prostatacancer har fördubblats i Sverige de senaste 15 åren. År 2001 levde 42 516 svenska män med diagnosen prostatacancer.

Riskfaktorer

Det finns fyra väldefinierade, starka riskfaktorer för prostatacancer: hög ålder, hereditet för sjukdomen samt geografisk och etnisk tillhörighet. Den geo- grafiska variationen i incidens och mortalitet är betydande. Den åldersstandardiserade incidensen är ett hundra gånger högre bland svarta i USA än bland män i vissa områden i Sydostasien. I Skandinavien är såväl incidens som mortalitet i sjukdomen bland de högsta i världen. Ett västerländskt lev- nadssätt, inte minst kosten, betraktas som en starkt bidragande orsak till dessa geografiska skillnader, men även genetiska faktorer torde spela in. Det är

dock bristande samstämmighet mellan olika epidemiologiska undersökningar av specifika faktorer. Trots avsevärt stöd för kostens betydelse finns för närvarande inte tillräckligt underlag för specifika kostrekommendationer för att minska risken för män att utveckla prostatacancer eller för att påverka sjukdomsförloppet hos män med diagnostiserad sjukdom.

Ärftlighetens betydelse

Risken att utveckla prostatacancer ökar med an- talet nära släktingar med sjukdomen och vid låg diagnosålder för dessa. Hos en liten andel, kanske 5 %, beror sjukdomen huvudsakligen på dominant ärftliga gener med hög penetrans. I en mycket större andel av fallen kan ärftliga faktorer ha en riskmodulerande roll. De bakomliggande genetiska mekanismerna är ännu bristfälligt kartlagda. Anlagstestning av friska män i släkter med ärftlig prostatacancer är för närvarande inte möjlig. Män med två eller fler nära släktingar med sjukdomen bör erbjudas information och prostatakontroller enligt de riktlinjer som anges i bakgrundsinformationen (se sid 22) (rekommendationsgrad B).

Dessa kan sammanfattas på följande vis:

  • Aktuell målgrupp: män med två eller fler nära släktingar med prostatacancer, varav minst endiagnostiserats före 75 års ålder.
  • Information: värdering av sjukdomsrisk samt möjliga positiva och negativa konsekvenser av kontrollerna.
  • Kontroller: initieras av urolog med palpation och PSA vid 40-50 års ålder beroende på diagnosålder hos släktingarna. Vid PSA <1 mikrog/ L enbart analys av PSA vartannat år. Vid PSA 1-3 mikrog/L såväl PSA som palpation årligen. PSA >3 mikrog/L och patologiskt palpations- fynd är var för sig indikationer för biopsier. Om kontrollerna utfallit normalt kan de avslutas vid 70 års ålder.

Symtom

De flesta prostatacancrar upptäcks då män söker läkare för vattenkastningsbesvär, men andelen som hittas vid hälsokontroller hos symtomfria män ökar. Antalet icke palpabla tumörer (stadium T1c) har ökat kraftigt under senare år och utgjorde år 2000 en femtedel av samtliga nydiagnostiserade tumörer. Knappt 10 % har smärtor orsakade av skelettme- tastaser vid diagnos. Hematuri och allmänsymtom förekommer också.

Överlevnad

Naturalförloppet vid prostatacancer är mycket variabelt. Tumörens differentieringsgrad är av stor betydelse; de med lågt differentierad tumör har ofta en relativt snabb progression av sjukdomen. Om sjukdomen är lokaliserad och högt eller medelhögt differentierad vid diagnos avlider omkring en femtedel av prostatacancer inom tio år utan kurativt syftande behandling. Eftersom åldern vid diagnos vanligen är hög dör majoriteten av dessa patienter av annan orsak än prostatacancer. Risk för död i prostatacancer är dock betydande för dem med förväntad ytterligare livslängd över tio till 15 år. Vid lågt differentierad lokaliserad prostatacancer som inte blivit föremål för kurativt syftande behandling är den sjukdomsspecifika överlevnaden 30-45 % efter tio år. Vid symtomgivande ärrmetastaser vid diagnostillfället är medianöverlevnaden två till tre år.

Diagnostik

Män som söker läkare för symtom som skulle kunna orsakas av prostatacancer ska undersökas med palpation av prostata och analys av PSA. Hos män med förväntad överlevnad under tio år, benignt palpationsfynd och lindriga symtom kan man avstå från att analysera PSA. För övrig utred- ning av dessa symtom hänvisas till vårdprogram för godartad prostataförstoring.

Män som söker för att få en riktad hälsokontroll ska först informeras om eventuella konsekvenser av denna innan diagnostiska undersökningar utförs. (Se www.manochcancer.nu).

Då misstanke om prostatacancer uppkommer på grund av palpationsfynd, förhöjda nivåer av PSA eller annan anledning, ska i normalfallet patienten rekommenderas prostatabiopsier. Om man väljer att avstå från utredning, till exempel på grund av hög ålder hos en symtomfri patient, ska patienten ha informerats om att misstanke på cancer föreligger och accepterat att man avvaktar med vidare utredning. I det senare fallet ansvarar den provtagande läkaren för att patienten följs upp.

Som förhöjt PSA räknas värden >4 mikrog/L, alternativt >3 mikrog/L och patologisk kvot mel- lan fritt och totalt PSA (gränsvärde för PSA-kvot varierar mellan olika laboratorier). Aktuella studier talar för att det senare måttet ger bättre specificitet och sensitivitet. Standard för biopsi är idag minst sex mellannålsbiopsier under ultraljudsvägledning.

Screening

Allmän hälsoundersökning (screening) med PSA eller prostatapalpation kan för närvarande inte re- kommenderas eftersom slutresultat från randomiserade studier ännu inte föreligger och effekterna därmed inte är kända. Analys av PSA i samband med hälsokontroller, t.ex. inom företagshälsovård, bör ske först efter noggrann information om potentiella fördelar och bieffekter av tidig diagnos och behandling, liksom om konsekvenserna av förhöjda PSA-värden på grund av godartade tillstånd.

Patologi

Nästan alla maligna tumörer i prostata är adeno- carcinom. Gradering enligt Gleason ersätter den tidigare använda graderingen enligt WHO. Detta innebär att tumörens arkitektur anges i en femgradig skala där grad 1 motsvarar den högsta och 5 den lägsta differentieringsgraden. De två dominerande områdenas gradsiffror adderas till en summa, Gleason score, som alltså kan variera mellan 2 och 10. Gleason score 2 och 3 är sällsynta. Direkt översättning mellan WHO-gradering och Gleason score låter sig inte göras, men vanligen motsvarar hög differentiering enligt WHO Gleason score 2-4, medelhög differentiering score 5-7 och låg differentiering score 8-10.

I PAD av prostatabiopsier ska gradering enligt Gleason anges, liksom den totala längden av biopsikolvarna och utbredningen av cancer i dem. Det senare är viktigt i synnerhet i de fall där kurativt syftande behandling kan bli aktuell. Gleason score har stor prognostisk betydelse, och även små områden med Gleasongrad 4 och 5 inverkar negativt på prognosen och ska anges i utlåtandet.

Stadieindelning

Nydiagnostiserade prostatatumörer stadiekatego- riseras enligt TNM-systemet (T = tumörutbred- ning, N = förekomst av lymfkörtelmetastaser, M = förekomst av ärrmetastaser, se f.ö. nedan). Utredningen bör dock individualiseras med hänsyn till symtom, patientens ålder och allmäntillstånd samt till den behandling som kan bli aktuell. Den bör skötas av urolog eller urologiskt intresserad kirurg. T-kategori bedöms som regel på basen av rektalpalpation och i vissa fall på transrektalt ultraljud. Ultraljudet har dock begränsat värde för bedömning av tumörens lokala utbredning. Utredning för definition av N-kategori är enbart indicerad inför kurativt syftande behandling. Den utförs genom kirurgisk extirpation av lymfkörtlar i fossa obturatoria bilateralt med öppen eller laparoskopisk teknik. Standardundersökning för avgörande om M-kategori är skelettscintigrafi.

Patienter med T1- eller T2-tumörer utan inslag av Gleasongrad 4 eller 5 som har PSA <20 mg/L, liksom de med Gleason score 7 och PSA <10 mikrog/L har mycket låg risk för positiva fynd vid såväl lymfkörtelutrymning som skelettscintigrafi varför dessa undersökningar inte behöver utföras i dessa fall (rekommendationsgrad B). Tumören ska då kategoriseras Nx respektive Mx. Övriga under- sökningar som slätröntgen, CT och MR ingår inte i rutinutredning, men kan vara av värde i enstaka fall.

TNM-KLASSIFIKATION – UICC 2002

T0 Primärtumör ej påvisad
Tx Primärtumören inte utvärderad
T1 Tumör som inte är palpabel eller påvisbar med ultraljud eller annan radiologisk metodik

  1. T1a  Tumör i <5 % av det undersökta vävnadsma- terialet vid TUR-P
  2. T1b  Tumör i >5 % av det undersökta vävnadsma- terialet vid TUR-P
  3. T1c  Tumör identifierad vid nålbiopsi (t.ex. utförd p.g.a. förhöjt PSA)

T2 Palpabel eller synlig tumör begränsad inom prostatakörteln

  1. T2a  Tumören engagerar hälften eller mindre av en lob
  2. T2b  Tumören engagerar mer än hälften av en lob men inte båda loberna
  3. T2c  Tumör engagerar båda loberna

T3 Tumör som når utanför prostatakapseln

  1. T3a  Extrakapsulär utbredning
  2. T3b  Tumör som invaderar ena eller bådasädesblåsorna

T4 Tumör fixerad till eller invaderande när- liggande strukturer andra än sädesblåsor: blåshals, externa sfinktern, rektum, levator- muskulatur eller bäckenvägg.

N- och M-kategori anges med 1 eller 0 beroende på om lymfkörtelmetastaser respektive ärrmeta- staser påvisats eller inte. Har undersökningar inte utförts beträffande metastasering kategoriseras tumören som Nx respektive Mx. Fjärrmetastasering kan indelas i M1a: icke-regionala lymfkörtlar, M1b: skelett, M1c: andra metastaslokaler.

Behandling
Endokrina behandlingsalternativ

Dessa kan komma till användning i olika stadier av sjukdomen. Se nedan under respektive behandlingsavsnitt.

Orkiektomi

Denna behandling kan utföras polikliniskt och är billig.

En viktig fördel med behandlingen är att effekten inträder mycket snabbt. Den rekommenderas därför vid hotande neurologiska komplikationer beroende på metastaser. En nackdel är att vissa patienter upplever det som psykologiskt belastande att bli av med sina testiklar. I efterförloppet uppträder också symtom relaterade till testosteronbortfall såsom blodvallningar och svettningar. Praktiskt taget alla förlorar så småningom libido och erek- tionsförmåga efter kastration och många får anemi, muskelsvaghet och osteoporos. Psykiska föränd- ringar förekommer också.

GnRH-agonister

Vid behandling med GnRH-agonister stiger serumtestosteron initialt. Denna stegring varar i cirka två veckor och kan medföra försämring av sjukdomssymtom (flare), vilket kan vara deletärt vid utbredd metastasering. Därför rekommenderas att antiandrogen används i samband med behandlingsstart och i tre till fyra veckor därefter. Behandling med GnRH-agonister resulterar efter två till fyra veckor i kastrationsnivåer av serumtestosteron. I detta skede uppträder samma biverkningar som efter orkiektomi, exempelvis svettningar och sexuella störningar. Se för övrigt Fass.

Behandling med GnRH-agonist ger möjlighet att övergå till s.k. intermittent behandling eller till hormonell monoterapi. Intermittent behandling kan eventuellt ge fördelar ur livskvalitetsperspektiv, men kan ge kortare överlevnad (evidensgrad 2b) och betraktas därför tills vidare som experimentell.

Östrogener

Parenteral östrogenbehandling är ett alternativ för de patienter som ej önskar bli orkiektomerade. Denna behandling reducerar plasmatestosteron till kastrationsniv efter fyra veckor och medför en något ökad risk för kardiovaskulära biverkningar. En randomiserad studie visar att parenteral östrogenbehandling ger samma överlevnad som total androgen kastration (evidensgrad 1b). Fördelen med östrogenbehandling är att risken för svettningar och osteoporos minskar. Östrogenbehandling leder nästan alltid till utveckling av en gynekomasti, som kan minskas om strålbehandling ges mot mammil- lerna innan östrogenbehandlingen påbörjas. Injektionerna kan vara smärtsamma.

Antiandrogener

Antiandrogener av icke-steroid natur benämns också rena antiandrogener. Fördelen med dessa substanser är att patienterna kan bibehålla normala serumtestosteronnivåer samtidigt som det sker en höjning av testosteronets effekt i prostatatumörcellerna. Besvärande gynekomasti och bröstömhet är vanligt förekommande. Se för övrigt Fass beträffande biverkningar. Monoterapi med dessa substanser är likvärdig med kastration avseende överlevnad vid lokalt avancerad tumör utan ärr- metastaser men något sämre vid M1-sjukdom (evidensgrad 1b).

Kastrationsbehandling i kombination med antiandrogen (total androgen blockad TAB)

Två metaanalyser visar att total androgen blockad inte ger några fördelar avseende överlevnad jämfört med enbart kastration (evidensgrad 1a). Antiandrogen withdrawal syndrom, innebär att 20 % av patienter som står på TAB erhåller symtomlindring och nedgång i PSA vid utsättning av antiandrogen.

Primärt omhändertagande av patienter med lokaliserad prostatacancer

Patienter med lokaliserad prostatacancer kan bli föremål för kurativt syftande behandling. De kan indelas i tre grupper avseende risk för progress av cancern. Definitionerna är:

Lågriskgruppen:

PSA <10 mikrog/L
GS ≤6
<T2b

Intermediärriskgruppen:

1-2 av nedanstående riskfaktorer

Högriskgruppen:

PSA >10 mikrog/L
GS ≥7
T2c-T3b

Kurativt syftande behandlingar är radikal prostatektomi eller strålbehandling. Vid behandling av lågriskgruppen uppnår bot hos minst 90 %; i intermediär- och högriskgruppen 70 % respektive upp till 50 % (evidensgrad 2b).

Kirurgi och strålbehandling förfaller utifrån publicerade data vara jämförbara avseende effekt. Det finns tre operationsmetoder: öppen retropubisk, laparoskopisk och perineal prostatektomi. De förefaller vara likvärdiga avseende tumorkontroll och komplikationsrisk. Radikal prostatektomi medför en cirka tioprocentig risk för kvarstående inkontinens och dessutom stor risk för postoperativ erektil dysfunktion (evidensgrad 2b). Det finns ett samband mellan hur ofta en kirurg utför prostatektomier och postoperativa komplikationer.

Strålbehandling medför kvarstående biverkningar hos cirka 10 % av patienterna, varvid proktit är vanligast. Strålbehandling medför också risk för erektil dysfunktion. Den utvecklas dock efterhand och är mindre vanlig än efter radikal prostatektomi (evidensgrad 2b).

Neoadjuvant och adjuvant hormonbehandling är hormonbehandling som påbörjas före respektive efter kurativt syftande behandling. Neoadjuvant hormonbehandling har ej visat någon överlevnadsvinst vid radikal prostatektomi, men kan ge behandlingsvinster vid strålbehandling (evidensgrad 1b). Det är dock oklart hur länge hormonbehandlingen bör pågå, men åtminstone under tre till sex månader (evidensgrad 2c). Adjuvant hormonbehandling kan vara av värde efter fynd av positiv resektionsrand vid kirurgi och postoperativt mätbart PSA (evidensgrad 2b).

Antiandrogen behandling bör för närvarande ej ges till patienter med lokaliserad sjukdom.

En annan strategi för omhändertagande av den aktuella patientgruppen är att aktivt monitorera patienter med palpation och PSA-mätningar (se nedan). En stor studie inkluderande patienter <75 år i stadium T1b, T1c och T2 visade att radikal kirurgi jämfört med aktiv monitorering minskade cancerrelaterad dödlighet med 50 % under 6,2 år från 8,9 % till 4,6 % medan total mortalitet inte skiljde sig åt (evidensgrad 1b). Subgruppsanalyser avseende de olika riskgrupperna har ej gjorts.

Monitorering

Patienter utan behandlingskrävande symtom med förväntad överlevnad <10 år, på grund av hög ålder eller annan samtidig sjukdom kan primärt lämnas utan specifik behandling (rekommendationsgrad B). Skälet till detta är att de med stor sannolikhet kommer att avlida av andra orsaker än prostatacancer (evidensgrad 2b). Patienten bör får god information om sin sjukdom och följas i primärvården eller av specialistutbildad sjuksköterska vid urologisk enhet. Om han får cancerrelaterade symtom bör han remitteras till specialist för palliativ behandling. Vid uppföljningen bör PSA inte tas oftare än en gång per år.

För patienter i lågriskgruppen <70-75 år utan andra komplicerande sjukdomar är det inte klar- lagt om radikal kirurgi, strålbehandling eller aktiv monitorering med PSA och palpation, ger bästa utfallet avseende överlevnad i relation till de biverkningar som orsakas av behandlingen. Beslut om aktiv monitorering bör fattas av patienten i samråd med ansvarig urolog/onkolog efter ingående information.

Tabell I
Behandlingsalternativ med rekommendationsgrad

Om beslut tas om aktiv monitorering bör patien- ten regelbundet följas upp av urolog med PSA och palpation en till två gånger om året i fem år, sedan årligen (rekommendationsgrad B). Kurativt syftande behandling kan bli aktuell vid övergång i högre riskgrupp eller efter patientens önskemål. Vid besvärande symtom (t.ex. miktionsbesvär) bör palliativ behandling (t.ex. TUR-P) övervägas.

Kurativt syftande behandling

Patienter som önskar kurativt syftande behandling bör noggrant inför val av behandling informeras om risken för komplikationer med de olika formerna av strålbehandling och kirurgi. De bör även erbjudas möjligheten av ”second opion” hos onkolog eller urolog.

Behandlingsstrategin utgår från vilken riskgrupp patienten tillhör. Behandlingsalternativen för de olika riskgrupperna med rekommendationsgrad framgår av nedanstående tabell.

Riskkategori

BT seeds 71-73 Gy

Konventionell strålbehandling 70 Gy

Doseskalerad SB >74 Gy

ExeSB + HDR Brachyterapi >100 Gy

Kirurgi

Lågrisk
PSA <10
GS <6
<T2b

Ja
(rek grad B)

Ja
(rek grad B)

Ja
(rek grad B)

Ja
(rek grad B)

Ja
(rek grad B)

Intermediär risk
1-2 av nedanstående riskfaktorer

Nej1

Nej1

Ja2
(rek grad B)

Ja2
(rek grad B)

Ja3
(rek grad B)

Högrisk
PSA >10
GS >7
T2c-T3b

Nej1

Nej1

Ja2

Ja2

Ja3,4 (rek grad B)

  1. 1)  Tillräcklig stråldos för effektiv behandling uppnås ej.
  2. 2)  Neoadjuvant hormonbehandling som tillägg (rekommendationsgrad B).
  3. 3)  Vid positiv resektionsrand överväges postoperativ adjuvant hormon- eller strålbehandling.
  4. 4)  Kan övervägas men betydande risk för positiv resektionsrand.

Förkortningar: BT – Brachyterapi, SB – strålbehandling, HDR – högdosrat

Patienter med låg risk

I denna grupp har neoadjuvant hormonbehandling inte visat något värde och ökar risken för bl.a. impotens (evidensgrad 1b).

Patienter med intermediär risk

För denna grupp saknas jämförande studier avseen- de överlevnad men sannolikt ger behandlingsalternativen, dvs. doseskalerad strålbehandling >74 Gy, extern strålbehandling plus HDR brachyterapi och kirurgi samma överlevnadsvinster (evidensgrad 2b). Neoadjuvant endokrin terapi är av värde vid strål- behandling, men ej vid kirurgi (evidensgrad 1b).

Patienter med hög risk

Patienter i denna riskgrupp bör genomgå utrymning av lokala lymfkörtlar och i de fall lymfkörtlarna är tumörfria rekommenderas i de flesta fall strålbehandling med doseskalerad teknik eller kombinationsbehandling med extern strålbehandling med HDR brachyterapi. Kompletterande hor- monbehandling bör övervägas vid strålbehandling (rekommendationsgrad A). Vid fynd av positiv resektionsrand vid kirurgi överväges postoperativ adjuvant hormon- eller strålbehandling (rekommendationsgrad B).

Uppföljning

Vid uppföljning av patienter som behandlats kurativt bör regelbundna årliga kontroller med PSA genomföras i minst tio år (rekommendationsgrad B).

Vid radikal prostatektomi skall PSA-värdet sjunka snabbt under detekterbar nivå. Efter strålbehandling sjunker PSA successivt under fem år till ett värde av <0,5 mikrog/L men påverkas av tidigare hormonbehandling, vilket gör tolkningen svår. PSA-stegring signalerar vanligen progress långt tidigare än den kan upptäckas med andra metoder. Under uppföljningen bör eventuella biverkningar av behandlingen efterforskas och behandlas. Det finns exempelvis bra behandling mot erektil dysfunktion (evidensgrad 1b). Den bör påbörjas tidigt.

Patienter med lokalt avancerad tumör (T3-4, M0, Nx eller N1)

Det saknas otvetydiga evidens för att rekommendera någon av tillgängliga terapistrategier framför de andra för att förbättra överlevnaden. Tillgängliga data ger sammantaget stöd för att tidig endokrin behandling (orkiektomi eller GnRH-agonist) kan påverka tiden till metastasering (rekommendationsgrad B). Resultat från randomiserade studier visar ingen skillnad i överlevnad då kastration jämförs med antiandrogen monoterapi (evidensgrad 1b). Antiandrogen behandling ger lägre frekvens av osteoporos, sexuell impotens, blodvallningar och kroppslig trötthet än kastration (evidensgrad 1b) men gynekomasti och bröstömhet samt klåda och flush är vanliga biverkningar.

Om endokrin terapi skall ges som enda behandling till en patient i denna kategori rekommenderas i första hand antiandrogen behandling (rekommendationsgrad A).

Det är oklart om enbart strålbehandling förkortar eller förlänger överlevnaden (evidens saknas). Dokumentation finns för att strålbehandling kan kontrollera tumören lokalt hos en del patienter (evidensgrad 2a). Jämförande studier behövs för att avgöra strålbehandlingens effekter. Däremot är bieffekter av strålbehandling väl dokumenterade (evidensgrad 2a), exempelvis i form av erektil dysfunktion och ändtarmsbesvär med risk för fekalt läckage och ökat antal tarmtömningar. Patienten bör upplysas före behandling, så att de som inte vill ta risken för dessa bieffekter kan avstå.

Om strålbehandling ges, finns stöd för att även ge endokrin behandling för att förlänga tiden till metastaser eller med syftet att förlänga överlevnaden (evidensgrad 1a).

Baserat på tillgängliga data rekommenderas yngre patienter strålbehandling i kombination med endokrin behandling i tre år medan enbart hormonell behandling kan övervägas för äldre patienter (rekommendationsgrad B).

Tidigare obehandlade patienter med lokalt avancerad tumör (T3-4, M0, Nx eller N1) kan ha symtom från den växande tumören som obstruktiva urinvägsbesvär, urinretention och blödning. Dessa symtom kan lindras eller elimineras med transuretral resektion eller endokrin behandling (rekommendationsgrad B). Strålbehandling kan också användas i dessa fall.

De olika endokrina behandlingarna kan medföra bieffekter såsom svettningar, kroppslig svaghet, sexuell impotens. Ålder påverkar förhållandet mellan behandlingsvinst och sidoeffekter.

Patienter med fjärrmetastaser (M1) utan tidigare behandling

Kirurgisk eller medicinsk kastration är förstahandsval för denna patientkategori (rekommen- dationsgrad A). Inget alternativ har lika god effekt på tumörinducerade symtom. Vid symtom från tumören, ger kastration lindring eller eliminering av symtomen (evidensgrad 1 a). Behandling av symptomfri patient kan förlänga tiden till sym- tomdebut men evidens saknas för att den förlänger överlevnaden.

Patienter med återfall efter kurativt syftande behandling

Återfall, i form av en ökad PSA-nivå i serum, de- finieras olika beroende på tidigare behandling. Två konsekutiva stigande PSA-värden över detektionsgränsen definierar biokemiskt återfall efter radikal prostatektomi. Efter biokemiskt återfall är tiden till symtom i genomsnitt något över sju år.

Efter strålbehandling definieras biokemiskt återfall av tre konsekutiva stigande PSA-värden minst två år efter avslutad behandling. I båda fallen antas utifrån data från andra patientgrupper att endokrin behandling kan påverka tiden fram till symtomdebut (evidensgrad 4). Vinsterna med tidig endokrin behandling kan vara större för patienter med snabb PSA-stegring än för patienter med långsam PSA- stegring (evidensgrad 5).

För patienter med långsam PSA-stegring är sannolikheten för växt på prostatans plats högre än vid snabb PSA-stegring, och strålbehandling är då ett rimligt alternativ (evidensgrad 4).

För båda grupperna är exspektans också ett alternativ. Vid lång PSA-dubbleringstid är den förväntade tiden fram till symtom lång, vilket ger stöd för exspektans (rekommendationsgrad C).

Vid snabb PSA-stegring rekommenderas tidig hormonell behandling (rekommendationsgrad C). Antalet patienter inom denna patientkategori kommer de närmaste åren att öka i Sverige och Norge. Det är angeläget med prospektiva studier i denna grupp av patienter.

Patienter med androgenokänslig prostatacancer (Androgen Insensitive Prostatic Cancer, AIPC)

Definition

Symtomen kan bestå både av allmänna symtom så- som dåligt allmäntillstånd, orkeslöshet, aptitlöshet och viktnedgång och lokal smärta från skelettme- tastaser.

Behandlingen i denna patientkategori bör ha en palliativ målsättning eftersom det i dagens läge ännu inte finns säkra belägg för att någon behandling kan förlänga överlevnaden (evidensgrad 1b). I första hand bör patientens livskvalitet beaktas.

Behandling av allmänna symtom

Patienten bör fortsätta med sin kastrationsbehandling även då andra behandlingsalternativ övervägs eller insätts (rekommendationsgrad D).

Behandling med hormoner eller cytostatika bör i största möjliga utsträckning ske inom ramen för kontrollerade studier med noggrann utvärdering av behandlingseffekterna med tonvikt på livskvalitet. I dessa studier bör också kostnads/nyttoaspekten beaktas. PSA bör monitoreras. Ytterligare hormonbehandling (kortikosteroider, antiandrogener, östrogener, progestiner) liksom cytostatikabehandling kan förbättra allmäntillstådet och även lindra specifika symtom (se nedan).

Endokrint aktiva substanser

Glukokortikoider kan användas som enda behandling eller i kombination med cytostatika. De hämmar bl.a. binjurens insöndring av könshormon. De har också en allmän effekt och medför ökad aptit, minskat illamående och ökat välbefinnande.

Antiandrogen: Se ovan under TAB och möjligheten att erhålla symtomlindring om antiandrogenet sätts ut. Patienter som tidigare inte har fått antiandrogen kan starta med det.

Estramustinfosfat kan användas men är i huvudsak aktuell för kombination med cytostatika. Användbarheten begränsas av gastrointestinala och kardiovaskulära biverkningar.

Cytostatika

Nya resultat har visat att mitoxantron i kombination med kortikosteroider ger god palliation i form av smärtlindring och förbättring av livskvalitet (evidensgrad 1b). Preliminära resultat talar för att docetaxel är speciellt effektiv vid AIPC. Stora randomiserade studier har jämfört mitoxantron med docetaxelbehandling av AIPC, men resultaten har ännu ej publicerats.

AIPC definieras som progredierande sjukdom med kastrationsniv av testosteron i serum.

I en övrgångsfas kan cirka 20 % av dessa patienter svara på ytterligare hormonell manipulation.

Det föreligger två former av AIPC:
1. PSA-relaps utan detekterbara tumörmanifestationer
2. Patientermeddetekterbarametastasermedeller utan symtomatisk PSA-relaps.

Behandling av specifika symtom

Det viktigaste vid behandling av hormonrefraktär cancer är symtombehandling, där behandling av smärta intar en central plats.
Analgetika är basbehandling vid smärttillstånd.

Vid lätt smärta rekommenderas paracetamol.

Vid medelsvår smärta rekommenderas paracetamol med tillägg av lätta opioider (t.ex. kodein, tramadol, dextropropoxifen).

Vid svår smärta rekommenderas paracetamol i kombination med stark opioid, i första hand oralt långtidsverkande morfin.

Den orala morfindosen bör vid behandlingsstart titreras ut individuellt med hjälp av oralt kortverkande morfin. Därefter kan man övergå till långverkande morfin.

Vid otillräcklig effekt (som kan bero på dålig absorption) samt vid fall då biverkningarna av oralt morfin är störande, kan fentanyl eller morfintillförsel med hjälp av infusionspump eller morfin epiduralt vara värdefulla alternativ.

Om rörelseutlösta smärtor dominerar bilden, bör behandlingen kompletteras med medel av NSAID- typ, alternativt kan NSAID ersätta paracetamol i de tre behandlingsstegen. Om smärtan även innehåller neurogena, distinkt utstrålande komponenter, kan tricykliska antidepressiva, gabapentin eller epid- uralt tillfört morfin ha god effekt.

Tillägg av glukokortikoid kan prövas om behandlingskombinationerna ej givit fullgod effekt.

TENS, dvs. transkutan elektrisk nervstimulering, är ett behandlingsalternativ.

Strålbehandling är en effektiv och väldokumenterad behandling av skelettsmärtor. Den kan ges som engångsbehandling antingen lokalt mot en avgränsad metastas eller i form av halvkroppsbehandling och kan upprepas.

Radioaktiva isotoper, som Samarium-153 eller Strontium-89 är alternativ vid multipla smärtlokalisationer, eftersom isotoperna ackumuleras i metastasområdena (evidensgrad 1b). Överlevnadsvinster har också påvisats i en studie med en kombination av cytostatika och radioaktiva isotoper (evidensgrad 2b).

Hotande tvärsnittslesion (”akut rygg”)

Detta är en akut situation som kräver snabb diagnos och åtgärd. Tillståndet manifesterar sig vanligen som starka radierande smärtor och begynnande sensibilitetsbortfall. Högdos gluko- kortikoidbehandling bör startas omedelbart för att minska ödemtendensen. Diagnosen bekräftas med MR-kamera, alternativt myelografi om MR är kontraindicerat. Observera att slätröntgen ej alltid visar tecken till kotkompression. Patienten bör läggas in akut på avdelning med vana vid detta tillstånd. Eventuell operation med kotstabilisering bör göras snarast möjligt, helst inom 24 timmar. Om operation av olika skäl inte kan utföras, bör strålbehandling ges mot afficierade områden.

Zoledronsyra är en bisfosfonat som i en studie av patienter med AIPC visats förlänga tiden till skelettrelaterade händelser, t.ex. patologisk fraktur, kotkompression eller spinal kompression och kan användas hos patienter med AIPC då hög risk för allvarliga skelettkomplikationer föreligger (evi- densgrad 5).

Lymfstas

Lymfödembehandling (massage) och kompressionsstrumpa är förstahandsbehandling. Cytostatika har ibland god effekt vid lymfstas. Strålbehandling mot regionala lymfkörtlar kan ha god effekt (rekommendationsgrad 5).

Lokal progress av prostatacancer

Lokal tumörprogress som ger avflödeshinder bör i första hand behandlas med transuretral resektion och/eller lokal palliativ strålbehandling. Då detta ej är tillämpligt tillgrips suprapubisk eller transuretral kateter. Vid lokala symtom i form av smärta, och andra obehag (kraftigt förstorad prostata) bör strålbehandling övervägas. Då tumören växer över på distala uretärerna med uremi som följd kan uretärstent alternativt nefropyelostomi prövas. Vid risk för rektumavstängning ger strålbehandling god tumörreduktion.

Kvalitetsgradering av evidens

efter Oxford-Centre for Evidence Based Medicine, 2001; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels

1.a  Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet

1.b  Minst en stor randomiserad kontrollerad studie
1.c  ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men
några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med
behandling överlever alla

2.a  Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet
2.b  Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt
bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper
i en studie etc.)
2.c  ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”)

3.a  Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet
3.b  Individuella fallkontrollstudier

4.    Fallserier med fallkontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet

5.   Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.

Gradering av rekommendationer

  1. A  Baseras på evidensgrad 1a, b och c
  2. B  Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3 a och b
  3. C  Baseras på evidensgrad 4
  4. D  Baseras på evidensgrad 5

DeltagarförteckninG

Överläkare   Göran Ahlgren            Urologiska kliniken, Universitetssjukhuset MAS
Ing 42
205 02 Malmö

Overlege     Anders Angelsen         Urologisk seksjon, Kirurgisk avdeling,
St. Olavs Hospital Universitetssykehuset
N-7006 Trondheim

Professor    Björn Beermann          Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Overlege      Anders Bergh             Lab för klin patol/cytol
Norrlands universitetssjukhus
901 85 Umeå

Seksjons-    Aasmund Berner        Det norske Radiumhospitalet
overlege                                         HF, Patologen
Montebello
N-0310 Oslo

Projekt-       Christina Brandt          Läkemedelsverket
samordnare                                   Box 26
751 03 Uppsala

Docent       Ola Bratt                      Helsingborgs sjukhus
Enh urolog AO/plan op.
251 57 Helsingborg

Överläkare  Einar Brekkan              Akademiska sjukhuset
Urologklin
751 85 Uppsala

Professor   Jan-Erik Damber         Avd för urologi
Göteborgs Universitetssjukhuset.
413 45 Göteborg

Professor   Sophie D Fosså           Onkologisk avdeling
Det Norske Radiumhospital
Montebello
N-0310 Oslo

Specialist-  Birgitta Grundmark      Läkemedelsverket
läkare                                           Box 26
751 03 Uppsala

Professor   Henrik Grönberg          Onkologkliniken
Norrlands sjukhus
901 85 Umeå

Afdelings-  Nina Hannover –           Institut for Rationel Farmakoterapi
læge          Bjarnason                     Lægemiddelstyrelsen
Frederikssundsvej 378,
DK-2700 Brønshøj

Senior-      Sofie Hexeberg             Statens legemiddelverk
rådgiver                                          Sven Oftedals vei 8
N-0950 Oslo

Överläkare  Jonas Hugosson          Enheten för urologi
Sahlgrenska Universitetssjukhuset.
413 45 Göteborg

Professor   Per Åge Høisæter         Haukeland Universitetsykeh.
N-5021 Bergen

Projekt-      Maria Karlsson              Läkemedelsverket
assistent                                         Box 26
751 03 Uppsala

Forsker        Seline Knüttel-            Statens legemiddelverk
Gustavsen                  Sven Oftedalsvei 8
N-0950 Oslo

Distrikts-     Per Magnusson           Hälsocentralen
läkare                                             Gastkullevägen 4
830 05 Järpen

Professor     Sten Nilsson               Radiumhemmet, Onkologi
Karolinska sjukhuset
171 76 Stockholm

Professor     Bo Johan Norlén         Urologiska kliniken
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala

Konsulent     Heidi Reinnel              Statens legemiddelverk
Sven Oftedals vei 8
N-0950 Oslo

Specialist-     Ingrid Trolin               Läkemedelsverket
läkare                                             Box 26
751 03 Uppsala

Seksjons-     Rolf Wahlqvist           Aker Universitetssykehus
overlege                                        Urologisk klinikk
N-0514 Oslo

Professor     Anders Widmark       Onkologkliniken
Norrlands universitetssjh.
901 85 Umeå

Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 19